逐梦“慢乙肝临床治愈”

　　5月13日，第五届慢乙肝临床治愈峰会暨中国派高峰论坛在福建省厦门市召开。本次会议由中联肝健康促进中心主办，数十位肝病领域临床专家及科研人员围绕慢乙肝临床治愈进展和趋势、特殊人群治疗等热点问题进行了深入探讨。

　　联合用药：临床治愈的必要策略

　　乙肝临床治愈，是指停止治疗后，持续的病毒学应答且乙肝表面抗原（HBsAg）转阴，或者伴有谷丙转氨酶正常、肝组织病变轻微或无病变。中华医学会肝病学分会、感染病学分会近日发布的《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》指出，部分条件适合的慢性乙肝患者可实现临床治愈。那么，目前我国慢性乙肝临床治愈现状如何？

　　四川大学华西医院教授唐红介绍，目前，核苷经治优势患者临床治愈率可达30%～80%，HBsAg携带者临床治愈率可达50%～90%，慢性乙肝儿童、产妇临床治愈可达40%以上，初治慢性乙肝患者的临床治愈率达到10%左右。“应进一步扩大抗病毒治疗范围，深入探索免疫耐受期和不确定期人群，以及合并脂肪肝人群的治疗策略。”唐红说。

　　上海交通大学医学院附属瑞金医院教授谢青表示，实现乙肝临床治愈的策略主要有两大类。一是在不杀死受感染肝细胞的情况下治愈乙肝，即清除cccDNA（共价、闭合、环状DNA分子）或永久沉默cccDNA转录；二是通过清除受感染肝细胞治愈乙肝，即通过机体免疫功能的调节，让免疫细胞活化，然后安全清除乙肝病毒感染细胞。乙肝临床治愈并不容易，单一药物很难实现，联合治疗是必要的策略。联合治疗主要指联合应用靶向乙肝病毒生命周期药物和靶向宿主免疫调节药物。

　　应筛尽筛：减轻乙肝相关危害

　　世界卫生组织提出，到2030年乙肝诊断率需提升至90%，治疗率提升至80%。而我国目前的乙肝诊断率、治疗率距此目标还有一定差距。

　　对此，河北医科大学第三医院教授南月敏认为，一是要扩大筛查，尽早发现需要治疗的患者，建议对一般人群做到应筛尽筛；二是扩大治疗适应证，积极治疗有潜在疾病进展风险者，提高治疗率；三是应用聚乙二醇干扰素α，优化慢性乙肝系统治疗。

　　“乙肝病毒感染使患者的肝癌和肝外癌症的发生风险大大增加，已有大量循证医学证据证实，积极进行抗病毒治疗可以有效预防肝癌发生，尽早获得临床治愈可以将肝癌发生风险降至最低。”南月敏说。

　　“有效的抗病毒治疗，可以在一定程度上减少预存的乙肝病毒DNA，逆转克隆扩增，降低患者肝癌发生风险，追求临床治愈，降低肝癌发生风险。”北京大学基础医学院病原生物学系暨感染病中心教授鲁凤民介绍，抗病毒治疗减少肝癌发生风险的机制及局限性主要包括3个方面：核苷酸类治疗对乙肝病毒复制持续抑制，肝内cccDNA均显著减少；乙肝病毒DNA的整合事件数显著下降；带有整合乙肝病毒DNA的肝细胞克隆大小下降有限。

　　特殊人群：临床治愈之路待探索

　　在乙肝临床治疗上，一些特殊人群疗效不佳，对于这部分患者，如何提高临床疗效值得进一步探索。

　　目前，国内外研究均显示，30%～40%的核苷经治慢乙肝患者存在低病毒血症，而低病毒血症与肝纤维化、终末期肝病及肝癌发生风险相关。重庆医科大学附属第二医院教授任红认为，低水平病毒血症是慢乙肝患者全程管理中不可忽视的问题，cccDNA难以清除或静默，核苷类药物竞争性结合、耐药问题，可能是低病毒血症产生的原因。

　　任红表示，对于抗病毒治疗1年以上但仍存在低病毒血症的慢乙肝患者，建议换用或加用强效低耐药核苷类似物治疗，或者联合聚乙二醇干扰素α治疗。临床研究表明更换治疗策略后能显著改善患者的远期结局，但仍需进一步研究以获得更多循证医学证据。

　　此外，免疫耐受期和“高e阴”（HBeAg阴性，qHBsAg＞3000IU/ mL，ALT正常）患者终末期肝病事件发生风险高。

　　对于这部分患者，如何提高临床疗效？云南省第一人民医院教授耿嘉蔚表示，相比单纯口服核苷酸类药物或随访，干扰素治疗12周后联合一线NAs治疗至48周的方案，可明显帮助免疫耐受和“高e阴”不确定期这两类临床治愈的非优势人群逐步向优势人群转换。

　　中国实践：慢乙肝临床治愈攀“珠峰”

　　2018年，中国肝炎防治基金会发起乙肝领域全国首个大规模临床研究——中国慢性乙型肝炎临床治愈（珠峰）工程项目。

　　中山大学附属第三医院教授高志良介绍了“珠峰项目”的最新进展。截至5月12日，全国400余家医院、1000多位医生参与，入组患者29625例，临床治愈慢性乙肝患者5258例，其中近90%在48周内实现临床治愈，慢乙肝临床治愈率显著提高。

　　高志良表示，“珠峰项目”挖掘出3个适合临床应用推广的早期预测指标——基线HBsAg水平、治疗12/24周HBsAg变化幅度、治疗12周谷丙转氨酶升高幅度。

　　首都医科大学附属北京佑安医院教授陈新月表示，非活动期HBeAg阴性慢性乙肝病毒感染者有更高几率获得临床治愈。为此，2022年，中联肝健康促进中心发起，启动针对非活动期HBeAg阴性慢性乙肝病毒感染者的大型公益项目，旨在帮助更多慢性乙肝病毒感染者获得临床治愈。